Resumo de Molibidênio e o Câncer - André Luiz R. Frare

Papel do cobre e do molibdênio:

   O cobre desempenha funções essenciais na promoção da angiogênese e os tumores que adquirem a habilidade de formar novos vasos entram em uma fase de rápido crescimento e exibem maior potencial metastático.
   Para o tumor crescer e se desenvolver é necessário a formação de novos vasos sangüíneos e para acontecer esta verdadeira neoangiogênese é preciso que uma quantidade suficiente de cobre esteja disponível no extracelular. De fato, a disponibilidade do cobre desempenhou papel fundamental na evolução da nossa espécie pelos seus efeitos na regulação do crescimento e da proliferação celular e possivelmente seja esta a razão de existirem tantos agentes promotores da angiogênese dependentes da concentração sérica de cobre, avaliada pela dosagem da ceruloplasmina. O VGEF (fator de crescimento endotelio vascular) é fator chave talvez o fator dominante, na promoção da angiogênese tumoral e ele interage com numerosos fatores que promovem a angiogênese, pois bem, para o VGEF tornar-se ativo ele necessita de cobre.
   O uso de drogas anti cobre na prática clínica requer a procura de uma ``janela terapêutica`` , na qual o nível de cobre possa ser reduzido o suficiente para inibir a angiogênese do tumor, sem interferir com as suas funções vitais no organismo,uma delas a anemia outra menos freqüente , a granulocitopenia. Talvez esta janela possa ser obtida mantendo-se a concentração sérica de ceruloplasmina entre 5 e 7 mg/dl ( normal: 25 a 35 mg/dl ).
   O tetratiomolibdato (TM ), composto que contém molibdênio, é um agente anti cobre muito potente, de ação rápida e não tóxico. O TM produz no sangue um complexo tripartite com a albumina e o cobre, que provoca a inativação do cobre no organismo. O TM diminui a velocidade de crescimento de tumores em vários modelos animais e em seres humanos. In vitro o TM diminuí a produção de cinco mediadores pro-angiogênicos: fator de crescimento endotelial vascular (VGEF), fator 2 de crescimento do fibroblasto, IL-1 alfa, IL-6 e IL-8. Outro efeito do TM é inibir a atividade do NFkappa-B e de outros fatores de transcrição nuclear. Possivelmente a supressão do NFkappa-B contribuindo para a inibição global dos fatores de transcrição nucleares pro-angiogênicos, seja o principal mecanismo do efeito antiangiogênico da deficiência do cobre. A inibição da fator NF-kappaB além de inibir a angiogênese , inibe a produção de metastases. Os sais de molibdênio diminuem a atividade da superoxido dismutase cobre-zinco (SODCu-Zn, pela diminuição das reservas de cobre no intracelular o que possibilita o aumento do potencial redox no citoplasma. Sabe-se que o aumento da oxidação intracelular provoca apoptose e diminuição da proliferação celular maligna.
  O zinco bloqueia parcialmente a absorção do cobre e ao lado do molibdênio, tem sido usado para diminuir os níveis de cobre na doença de Wilson. Devido ao seu mecanismo de ação lento e gradativo, é utilizado no tratamento anti cobre a longo prazo, de manutenção.
   Em um tipo de modelo de câncer de mama espontâneo em ratos susceptíveis geneticamente, o habitual é que quase todos os animais desenvolvam o tumor de mama no primeiro ano de vida. Neste experimento, durante o período de 270 dias 18 dos 22 animais susceptíveis geneticamente (animais controle) desenvolveram o esperado tumor de mama, entretanto, nenhum dos 15 animais que receberam previamente o TM apresentaram tumor visível havendo apenas pequenas formações tumorais microscópicas. A interrupção do TM fez surgir tumoração visível. O tratamento com TM no grupo controle com tumor espontâneo estabilizou o crescimento tumoral por um longo tempo de observação.
   O TM reduziu em 28% as reservas de cobre do camundongo o que provocou uma diminuição do volume tumoral de 3000 mm3 para 630mm3 (redução de 4,7 vezes). A densidade dos microvasos foi reduzida em 50% no grupo TM. Não foi estudada a sobrevida. Khan mostrou que no carcinoma pulmonar de Lewis de camundongo o efeito de radioterapia é sinérgico com os efeitos do TM , tornando mais eficaz o tratamento do tumor com esta associação , sem aumento da toxicidade. No camundongo com câncer de próstata o TM diminui o número de metástases e melhora a sobrevida, quando usado em conjunto com outros agentes. Ogata em 2005 mostra que um outro sal de molibdênio, polioxomolibdato, provoca apoptose de células do câncer pancreático humano , em experimentos in vitro. O TM diminui a produção de citocinas inflamatórias e de citocinas proangiogênicas, no câncer de cabeça e pescoço experimental. Esta diminuição global de citocinas diminui a agressividade do tumor e faz com que este tipo de tumor seja mais sensível à radioterapia e quimioterapia. O TM protege o hospedeiro da lesão cardíaca pela doxorubicina e da fibrose pulmonar induzida pela bleomicina no camundongo.

   Mecanismo de ação dos sais de molibdênio:

1. Antiangiogênese
a - Inibe o fator de crescimento endotelial vascular (VGEF),
b - Inibe o fator 2 de crescimento do fibroblasto,
c - Diminui a produção de IL-1 alfa,
d - Diminui a produção de IL-6
e - Diminui a produção de IL-8.

2. Inibe a atividade do NFkappa-B: diminui a proliferação celular, diminui a     angiogênese e aumenta a apoptose.
3. Diminui a atividade da SODCuZn : aumenta o potencial oxidativo intracelular
Devido ao fato da resposta terapêutica ao sal de molibdênio somente se observar após 90 dias de tratamento, sempre devemos acrescentar outro tipo de estratégia anti câncer como o disulfiran, o benzaldeído, o naltrexone, a glucana, o cálcio-EAP, a hipertermia com radio freqüência localizada, a oxidação intratumoral sistêmica, etc. Os sais de molibdênio têm efeito sinérgico com a radioterapia e a quimioterapia.

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