Resumo de Marcos históricos na descoberta do papel da angiogenese nos tumores -

Nos anos 70, surgiu uma nova e revolucionária forma de olhar para o cancro, quando o médico Judah Folkman sugeriu que o desenvolvimento e sobrevivência de tumores requerem, obrigatoriamente, vasos sanguíneos e que cortando a fornecimento de sangue, o crescimento do cancro seria suprimido. Foi em 1939 que Ide et al. fundou a ideia de que os tumores libertam factores angiogénicos que permitem o crescimento dos vasos sanguíneos. Esta ideia persistiu com os resultados obtidos por Greenblatt e Shubik, em 1968, que ao implantarem na bochecha de um hamster uma camara porosa (Millipore) permeável ao fluído intersticial das células tumorais mas não às mesmas, verificaram a formação de novos vasos sanguíneos dentro da camara e elevada mitogénse tumoral fora desta. Facto suportado pela ideia da existência de um fator solúvel, libertado pelas células tumorais, que ao difundir a membrana da camara estimulava a vasoproliferação. Em 1945, Algire e Chalskley, com o objetivo de estudar a responsividade angiogénica em situações de implantação de tecido normal e tumoral em pele de gato, determinaram que a implantação do tumor não só acelera a vasoproliferação como esta passa a ser mais notória, quando comparada à implantação de tecido normal ou lesionado. Em 1956, nove anos depois, Melwin e Algire chegaram a novos resultados surpreendentes. Constataram:(1) que o tempo que leva para se dar início à angiogénese após implantação de um tecido normal em músculo é pouco significativo;(2) implantação do mesmo tipo de tecido numa zona mais restrita do músculo envolve uma resposta proliferativa mais intensa;(3) a implantação de tecido tumoral estimula a angiogénese para desenvolvimento de vasos intrínsecos ao tumor, ao contrário dos tecidos normais que limitam este processo ao organismo alvo;(4) a distância da fonte sanguínea seria um factor importante a levar em conta aquando da capacidade de indução da vasoproliferação: embora o tumor implantado enquadre uma área mais abrangente de actividade angiogénica que um tecido normal, há uma distância a partir da qual não se verificou actividade. Em 1963, Folkman e Becker estavam ocupados a estudar possíveis soluções de hemoglobina que pudessem ser eficazes substituentes em transfusões sanguíneas, utilizando o método de perfusão de órgãos isolados, nomeadamente glândulas tiroides caninas. De forma a estudar a possibilidade de crescimento celular nestas, Falkman introduziu algumas células tumorais do melanoma de rato, tendo como resultado o desenvolvimento de pequenos tumores que não ultrapassavam os 1-2mm, nem ficavam vascularizados, embora viáveis. Tendo-se verificado, posteriormente, que em órgãos isolados perfusos não ocorre formação de novos vasos sanguíneos e que o reimplante de tumor intrinsecamente vascularizado nos mesmos permite o crescimento exponencial do tumor, estes dados permitiram concluir a existência de uma íntima dependência entre o crescimento tumoral e angiogénese. Outras séries de estudos seguiram usando a mesma técnica de implantação de tumor em protótipo animal seguida de injecção de tilamida-3H marcada para posterior detecção de fenómenos mitogénicos das células endoteliais e evolução da formação dos vasos sanguíneos, por microscopia electrónica e autoradiografia. Observou-se maior taxa de síntese de DNA nas células endoteliais tumorais, mitose e regeneração endotelial, sendo a direção da neovascularização dirigida para o tumor, rapidamente alcançado pelos novos vasos sanguíneos que penetraram o interior deste. No início da década de 70, e apesar das anteriores evidências, na comunidade científica acreditava-se na vascularização tumoral como consequência directa da actividade e capacidade de resposta à presença das células tumorais pelo sistema imunitário. Folkman e a sua equipa, nessa mesma altura juntaram as provas que ditam a dependência tumoral da angiogénese, destacando-se os seguintes resultados: (1) crescimento lento de um tumor na córnea avascular (vasos sanguíneos ausentes) enquanto que após vascularização o mesmo tumor assume crescimento exponencial; (2) surgimento do conceito de dormência tumoral que consiste no crescimento do tumor, em condições avasculares, até uma dimensão máxima de aprox. 1mm3 onde o crescimento balança com a apoptose celular, mantendo-se, no entanto, a viabilidade tumoral; (3) distância do tumor a zonas vascularizadas como factor determinante para sua evolução ou não, focando a essencialidade do fornecimento sanguíneo. O ano de 1971 foi marcado por uma publicação na revista científica “New England Journal of Medicine” onde Folkman anuncia que a inibição da angiogénese poderá ser terapêutica, visto o desenvolvimento tumoral depender deste último. Na altura não eram conhecidos quaisquer anti-angiogénicos - conceito de inibidor de angiogénese introduzido por Folkman – e a maior parte dos entendidos na área acreditavam que tais moléculas não existiam. Nesse ano, Folkman e seus colaboradores isolaram o primeiro factor angiogénico de crescimento tumoral, ao qual chamaram de TAF, Tumoral-Angiogenic-Factor e em 1980, nove anos após a referência aos inibidores, foi descoberto, pela primeira vez, um inibidor da angiogénese, isolado a partir de cartilagem de coelho. Entre 1980 e 2005 foram descobertos cerca de 12 inibidores eficazes da angiogénese.

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