Resumo de O descobrimento da partícula prion

Nas últimas décadas, têm-se estudado um grupo de doenças que vêm atingindo tanto animais quanto o homem. Essas doenças são conhecidas por encefalopatias espongiformes transmissíveis (TSEs), que são desordens neurodegenerativas fatais do sistema nervoso central (SNC). Em animais, as mais conhecidas são o scrapie em ovelhas e a encefalopatia espongiforme bovina (BSE) em gado. No homem essas doenças agrupam o Kuru, a doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD), doença de Gerstmann-Straüssler-Sheinker (GSS) e a Insônia Familial Fatal (FFI) (Prusiner e cols., 1998; AGUZZI e cols., 2004). A natureza físico-química do agente causador das TSEs foi intensamente estudada, e este apresentou uma resistência incomum a altas temperaturas, ao tratamento com formaldeído e radiações de UV e raios X. Estas observações conduziram a hipótese de que o agente poderia ser constituído unicamente de proteína, desprovido de ácido nucléico. Posteriormente, S. B. Prusiner isolou o agente infeccioso de cérebros de hamsters infectados e denominou-o de “proteinaceus infectious particles” ou prion, distinguindo-o de patógenos convencionais como vírus e bactérias (revisado por MARTINS, 1999). A purificação da partícula infecciosa permitiu o seqüenciamento dos aminoácidos da molécula e a dedução e síntese das possíveis combinações de oligonucleotídeos capazes de codificar este fragmento da proteína. O uso desses oligonucleotídeos como sondas de cDNA possibilitou a identificação do gene cromossomal PRNP (codificador da proteína prion celular) (CHESEBRO e cols., 1985; OESCH e cols., 1985). Atualmente sabe-se que a partícula infecciosa, conhecida por proteína prion scrapie (PrPsc) é uma isoforma anormal sintetizada através de modificações pós traducionais que ocorrem na proteína prion celular (PrPc) (PRUSINER, 1991). Embora tenham a mesma seqüência de aminoácidos, as proteínas PrPc e PrPsc diferem na estrutura secundária, onde a isoforma normal apresenta predominantemente domínios em a-hélice e a infecciosa em folhas b-pregueada (BASLER e cols., 1986; HUANG e cols., 1996). Foi proposto que quando a PrPsc entra em contato com a isoforma normal, forma dímeros e converte PrPc para na conformação da partícula infecciosa. De acordo com esse modelo, novas moléculas de PrPsc seriam exponencialmente geradas a partir de PrPc levando a formação de agregados insolúveis dentro e fora das células (PRUSINER, 1989). A principal evidência da participação da PrPc no processo infeccioso surgiu com a construção de um camundongo onde o gene PRNP foi deletado, e que conseqüentemente não expressava a PrPc (BÜELLER e cols., 1993). Esse animal mostrou-se completamente resistente à infecção por prions, o que pode ser revertido quando o gene é re-introduzido. Enquanto a proteína normal (PrPc) é solúvel e susceptível a digestão por proteases, a forma infecciosa (PrPsc) é insolúvel e resistente à proteólise limitada (MEYER e cols., 1986). No ER, o excesso de PrPc pode ser degradado por um sistema de proteossoma (MA & LINDQUIST, 2002a; MA e cols., 2002b) mas, o acúmulo de PrPsc que ocorre dentro de lisossomos (McKINLEY e cols., 1991; TARABOULOS e cols., 1990) é provavelmente um dos eventos que leva à morte neuronal (PRUSINER, 1989, MA & LINDQUIST, 2002a; MA e cols., 2002b).

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