Mecanismo de Ação de inibidores não análogos de nucleosídeos sobre a replicação do HIV
(Thiago M L Souza)
Desde de o início da década de 80, quando o vírus da imunodeficiência humana (HIV) foi descrito, enormes esforços mundiais foram realizados na tentaiva de conter a infecção viral. Embora o objetivo inicial fosse a cura, logo se percebeu que o desenvolvimento de drogas antiretroviaris não teria tal exito, mas sim contribuiria para a melhoria da qualidade de vida dos pacientes infectados por este vírus. Sendo assim, na presença da terapia antiretroviral o aparecimento do quadro de imunodeficiência humana adquirida (AIDS) seria atrasado. A primeira droga a ser desenvolvida foi o AZT, um análogo de nucleosídeo (NRTI), capaz de inibir de maneira competitiva a transcriptase reversa (RT) do HIV. A introdução da monoterapia levou a um rápido aparecimento de variates de HIV resistentes a esta droga. Este fato motivou a busca de outros compostos com um novo mecanismo de ação. Então, os inbidores de RT não-análogos de nucleosideo (NNRTIs) foram desenvolvidos. Os principais representantes desta categoria são os compostos efavirenz e nevirapine, ambos se ligam num grupo de resídos hidrofóbicos na palma da RT. Isto é, a RT tem um conformação similar a uma mão humana e os NNRTIs se ligam em sua palma. Esta ligação cria uma mudança conformacional nos dedos (polegar e indicador ficam o mais afastados possivel). Desta maneira, a enzima liga seus substratos, RNA viral e nucleotídeos, com a mesma afinidade, mas não é capaz de catalizar a ligação - caracterizando, assim, uma inibição enzimática do tipo nao-competitive. Vale lembrar que vírus resistestes aos NNRTIs também já foram relatados, por isto hoje 4 classes de drogas estão disponíves na clínica, são elas: - inibidores de entrada/fusão viral, - inibidores de protease, além dos NRTIs e NNRTIs
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